Гномы (Неандертальцы) и люди (сапиенсы) не очень то друг друга и чпокали.
Между сапиенсами людьми и неандертальцами гномами существовала частичная репродуктивная изоляция(
http://elementy.ru/news/432184)
Американские и германские палеогенетики изучили распределение фрагментов ДНК неандертальского происхождения в хромосомах 1004 современных людей с разных континентов. Частота встречаемости неандертальских аллелей оказалась понижена в функционально важных участках генома и в Х-хромосоме, а также в генах, работающих в семенниках. Полученные данные говорят о том, что многие неандертальские гены, попавшие в генофонд сапиенсов в результате гибридизации, оказались вредными для наших предков и постепенно отбраковывались отбором в последующие эпохи. Некоторые из этих генов снижали плодовитость мужчин-метисов. Таким образом, между сапиенсами и неандертальцами за время их раздельного существования успела сформироваться частичная репродуктивная несовместимость (постзиготическая изоляция). При этом отдельные неандертальские гены, влияющие на структуру кожи и волос и на работу иммунной системы, наоборот, оказались полезными и поддерживались отбором. Вероятно, эти гены помогли вышедшим из Африки сапиенсам адаптироваться к местному климату.
1. Геном неандертальской женщины гномихи из Денисовой пещерыДанное исследование стало возможным благодаря тому, что в прошлом году Сванте Пяабо и его коллегам удалось очень качественно отсеквенировать ядерный геном неандертальской женщины из Денисовой пещеры. Это достижение не было своевременно освещено на «Элементах»: досадное упущение, которое следует исправить, прежде чем перейти к рассказу о новом замечательном открытии палеогенетиков.
В 2010 году в 11-м слое Денисовой пещеры, где ранее была найдена фаланга мизинца девочки (из которой удалось извлечь полный геном денисовского человека, см.: Геном денисовского человека отсеквенирован с высокой точностью, «Элементы», 06.09.2012) и зуб мужчины (из которого был получен митохондриальный геном), археологи нашли проксимальную фалангу пальца ноги — очень массивную, сочетающую признаки неандертальцев и архаичных сапиенсов из пещеры Схул (см. интервью с М. Б. Медниковой об этой фаланге). Косточка была найдена в самой нижней части слоя, поэтому она может быть более древней, чем мизинец денисовской девочки. Из этой косточки Пяабо и его команда тоже сумели извлечь полный ядерный геном (Prüfer et al., 2013. The complete genome sequence of a Neanderthal from the Altai Mountains).
Как ни удивительно, геном оказался не денисовский, а неандертальский. Правда, ранее на Алтае уже были зарегистрированы неандертальцы (см.: Палеогенетические данные расширили ареал неандертальцев на 2000 км на восток, «Элементы», 09.10.2007), но присутствие двух видов людей в одной пещере и даже в одном и том же археологическом слое не может не удивлять. Впрочем, вряд ли неандертальцы и денисовцы ходили друг к другу в гости: скорее всего, они разминулись на несколько тысячелетий. Одна из правдоподобных датировок, основанная на молекулярных часах, дала возраст 50–54 тысяч лет для двух денисовцев и 64–68 тысяч лет для неандертальской женщины. То, что это именно женщина, определили по отсутствию фрагментов Y-хромосомы и по наличию двух вариантов Х-хромосомы.
Хорошая сохранность ДНК позволила отсеквенировать этот геном намного качественнее, чем прочтенные ранее геномы хорватских неандертальцев (см.: Геном неандертальцев прочтен: неандертальцы оставили след в генах современных людей, «Элементы», 10.05.2010) и отсеквенированный вчерне специально для данной публикации геном неандертальца из Мезмайской пещеры на Кавказе. Это важнейшее достижение, благодаря которому стал возможным гораздо более детальный анализ генетической эволюции человеческого рода (рис. 2).
Рис. 2. Эволюционные деревья человеческих популяций, основанные на митохондриальной ДНК (a) и полных геномах (b). Toe phalanx — неандертальская женщина из Денисовой пещеры, Mezmaiskaya, Feldhofer, Sidron, Vindija — другие неандертальцы, Denisovan — денисовцы, San — бушмен, Yoruba — йоруба (западноафриканская народность), Han — китаец, Papuan — папуас, French — француз, Karitiana, Mixe — индейские народности из Бразилии и Мексики. а — дерево, основанное на митохондриальной ДНК. Денисовская мтДНК далеко отстоит от всех остальных (см. об этом подробнее: Прочтен митохондриальный геном гейдельбергского человека: предки неандертальцев оказались родственниками денисовцев по материнской линии, «Элементы», 16.12.2013). b — дерево по ядерным геномам, показывающее, что денисовцы на самом деле являются родственниками неандертальцев (они ближе к неандертальцам, чем к нам). Это значит, что мтДНК денисовцев, скорее всего, чужая, интродуцированная. Рисунок из статьи Prüfer et al., 2013. The complete genome sequence of a Neanderthal from the Altai MountainsАнализ всех прочтенных древних геномов подтвердил привнос неандертальских генов в генофонд сапиенсов, вышедших из Африки. Подтвердился и поток денисовских генов в генофонд сапиенсов — предков папуасов и австралийцев. В генах коренных африканцев, живущих к югу от Сахары, практически нет неандертальских и денисовских примесей (возможно, за исключением масаев, в чьих генах недавно нашли небольшой неандертальский «след»).
Неандертальцы, скрещивавшиеся с нашими предками, были ближе всего к индивиду из Мезмайской.
Обнаружился также очень небольшой приток генов от алтайских неандертальцев к денисовцам. Денисовцы получили от неандертальцев, в частности, несколько генов, связанных с иммунной защитой. Кроме того, оказалось, что денисовцы получили заметное количество генетического материала от архаичных гоминид (видимо, от Homo erectus), отделившихся от общих предков сапиенсов, неандертальцев и денисовцев примерно миллион лет назад (рис. 3). Напрашивается предположение, что денисовцы (а также гейдельбергские люди из Сима де лос Уэсос) получили из того же источника и свою мтДНК.
Рис. 3. Генеалогия сапиенсов, денисовцев и неандертальцев и реконструированные пути генетического обмена между популяциями. Рисунок из статьи Prüfer et al., 2013. The complete genome sequence of a Neanderthal from the Altai MountainsНебольшая денисовская примесь обнаружилась у современного населения Восточной Азии. Возможно, это результат гибридизации предков азиатов с денисовцами, но в принципе это может быть и следствием их гибридизации с предками австралийцев и папуасов, которые до этого успели гибридизоваться с денисовцами.
Неандертальская женщина из Денисовой пещеры — дитя инцеста. Об этом свидетельствует присутствие во всех ее хромосомах длинных участков с нулевым уровнем гетерозиготности, разделенных участками с более высокой гетерозиготностью. Ее родители имели около 25% идентичных генов. Это значит, что они были родственниками на уровне единоутробных брата и сестры (имели одну мать и разных отцов). Они могли быть также дядей и племянницей, тетей и племянником, дедом и внучкой или бабкой и внуком.
Анализ древних геномов также показал, что численность популяции неандертальцев, как и денисовцев, была низкой по сравнению с численностью современных им сапиенсов. По-видимому, предки неандертальцев и денисовцев, выйдя из Африки и расселившись по Старому Свету, отнюдь не процветали. Их было мало, они жили мелкими разрозненными группами, женились на близких родственниках и пожирали друг друга (см.: Неандертальцы жили маленькими группами и ели друг друга, «Элементы», 13.01.2011). Уже только за счет своей малочисленности неандертальцы и денисовцы проигрывали сапиенсам заочную эволюционную гонку. Ведь в маленьких популяциях отбор работает не так эффективно, как в больших: в маленьком генофонде полезные мутации накапливаются медленнее, а вредные — быстрее.
Тем временем предки сапиенсов в Африке отъедались и плодились, а когда они вышли оттуда и устремились на просторы Евразии, то и тут продолжали процветать. Может быть, они едва замечали жалкие группки «выродков», попадавшихся кое-где на занимаемых сапиенсами новых территориях и вскоре исчезавших бесследно. Но эпизодическая гибридизация все же была, хотя и редко. Пожалуй, удивительно здесь не то, что она была, а то, что она была такой небольшой. Это указывает на существование каких-то серьезных репродуктивных барьеров.
Авторы составили список генетических изменений, закрепившихся у наших предков после отделения от предков неандертальцев и денисовцев. Список получился не очень длинный: в него попало всего 96 аминокислотных замен в 87 белках и порядка трех тысяч изменений в важных регуляторных областях. Однако среди изменившихся генов повышен процент связанных с развитием мозга (в частности, изменения затронули гены CASC5, KIF18A, TKTL1, SPAG5, VCAM1).Таким образом, есть основания полагать, что мозг и мышление у сапиенсов были устроены не совсем так, как у неандертальцев и денисовцев.
2. Неандертальский гномский след в наших генахСпеша использовать новые возможности, открывшиеся с появлением качественного неандертальского генома, Сванте Пяабо и его коллеги просканировали геномы 1004 современных людей в поисках неандертальских примесей. Для этого была разработана специальная компьютерная программа, оценивающая вероятность неандертальского происхождения любого выбранного участка генома на основе комплексного использования нескольких групп данных. Программа анализировала по отдельности каждый однонуклеотидный полиморфизм (нуклеотидную позицию, в которой у разных индивидов могут быть разные нуклеотиды), учитывая распределение «примитивных» (как у общего предка людей и шимпанзе) и «продвинутых» (изменившихся) аллелей.
Если у данного индивида имеется такой же продвинутый аллель, как у неандертальца, причем у 176 людей из народности йоруба (западная Африка) в этом месте хромосомы находится примитивный аллель, то это довод в пользу того, что наш индивид унаследовал свой аллель от неандертальцев.
Еще один возможный довод — большее сходство данного отрезка ДНК с неандертальскими, чем с африканскими последовательностями. Программа учитывала и другие данные, такие как длина предполагаемого участка, унаследованного от неандертальцев (дело в том, что за 37–86 тысяч лет, прошедших, по оценкам исследователей, с момента гибридизации, неандертальские участки ДНК, проникшие в генофонд внеафриканских сапиенсов, должны были благодаря кроссинговеру искрошиться на кусочки с вполне определенным распределением длин). Авторы «обучили» свою программу на компьютерных моделях и убедились, что она выдает достоверные результаты, почти не зависящие от таких нюансов, как колебания численности изучаемых популяций.
В результате удалось оценить долю неандертальских фрагментов в каждом участке ДНК (анализировались непересекающиеся участки длиной 100 тысяч пар оснований) каждого из 1004 современных геномов. Авторы приводят несколько дополнительных аргументов в пользу того, что полученные результаты достоверны. Например, когда они использовали вместо высококачественного алтайского генома геном хорватского неандертальца, прочтенный менее точно, результаты получились очень похожие. Кроме того, в геномах двух восточноафриканских народностей (не йоруба) доля неандертальских заимствований оказалась на порядок меньше, чем у любой из внеафриканских популяций (фактически это примесь на уровне статистического шума).
У азиатов оказалось чуть больше неандертальских примесей, чем у европейцев, что совпадает с результатами, полученными ранее другими методами (Wall et al., 2013. Higher levels of neanderthal ancestry in East Asians than in Europeans).
Оказалось, что неандертальские примеси распределены по хромосомам внеафриканских сапиенсов довольно неравномерно. В некоторых участках геномов азиатов и европейцев неандертальский вклад достигает 62–64%, тогда как в других он полностью отсутствует. Авторы попытались найти какие-то общие особенности у тех участков генома, где доля неандертальских примесей особенно высока (это может указывать на действие положительного отбора, поддержавшего те заимствованные у неандертальцев аллели, которые оказались для сапиенсов полезными). Выяснилось, что сапиенсам, скорее всего, пригодились некоторые неандертальские гены, влияющие на строение волос и кожи (в том числе связанные с формированием кератиновых филаментов в эпителиальных клетках, см. цитокератины). Это могло быть связано с адаптацией теплолюбивых выходцев из Африки к местным условиям. Кроме того, отбор в популяциях сапиенсов поддержал ряд неандертальских генов, связанных с иммунной системой.
Но это — не самый интересный результат обсуждаемой работы. Главное достижение авторов в том, что они обнаружили комплекс фактов, указывающих на частичную репродуктивную несовместимость неандертальцев и сапиенсов. Судя по всему, большая часть привнесенного неандертальского генетического материала оказалась для сапиенсов не полезной, а вредной. Чужеродные гены «не вписались» в сапиентный генетический контекст и снизили приспособленность гибридного потомства. Естественный отбор в последующие эпохи постепенно отбраковывал эти неудачные заимствования. По расчетам авторов, сразу после гибридизации доля неандертальских генов у вышедших из Африки сапиенсов составляла не менее 3%. К настоящему времени она снизилась под действием очищающего отбора примерно до 2%. У азиатов эта «очистка» протекала несколько медленнее — вероятно, из-за различий в численности популяций (генетики предполагают, что в глубокой древности предки современных европейцев были многочисленнее, чем предки современных азиатов, а в больших популяциях очищающий отбор работает эффективнее). Впрочем, не исключена вероятность повторных эпизодов гибридизации предков азиатов с неандертальцами.
Другое название пониженной приспособленности гибридов — частичная постзиготическая репродуктивная изоляция. Ее формирование — ключевой этап видообразования (см.: Начальные этапы видообразования воспроизведены в эксперименте на дрожжах, «Элементы», 06.06.2007). Гены, вступающие в конфликт при гибридизации, называют «генами видообразования» (см. в новостях: «Ген видообразования» не позволяет хромосомам рваться в неположенных местах, «Элементы», 18.06.2012; Китайские генетики поняли, почему японский рис не скрещивается с индийским, «Элементы», 18.09.2012; Несовместимые гены у представителей одного и того же вида оказались обычным явлением, «Элементы», 10.12.2013).
На чём же основан вывод о частичной репродуктивной несовместимости неандертальцев и сапиенсов?
Во-первых, у современных европейцев, азиатов и коренных американцев доля сохранившихся неандертальских фрагментов оказалась максимальной в наименее важных с функциональной точки зрения участках генома (там, где меньше всего работающих генов и регуляторных последовательностей). Наоборот, в самых важных участках генома неандертальских примесей обнаружилось меньше всего (рис. 4). Из некоторых важных участков неандертальские заимствования были полностью вычищены отбором. Такая картина в точности соответствует тому, чего следует ожидать при скрещивании популяций, разделенных постзиготическим репродуктивным барьером.
Рис. 4. Доля неандертальских примесей (по вертикальной оси) отрицательно коррелирует с функциональной важностью участков генома. По горизонтальной оси отложен показатель, отражающий насыщенность данного участка генома функционирующими генами и регуляторными элементами (1 — наиболее важные участки, 5 — наименее важные). Красные линии — европейцы, синие — азиаты, сплошные — аутосомы, пунктирные — Х-хромосома. Рисунок из обсуждаемой статьи Sankararaman et al., 2014Во-вторых, неандертальских заимствований в Х-хромосоме оказалось намного меньше, чем в аутосомах. Дело в том, что при отдаленной (в том числе межвидовой) гибридизации конфликт между двумя несовместимыми генами особенно сильно проявляется в том случае, если один из них находится на Х-хромосоме. Как правило, такой конфликт снижает приспособленность гибридных самцов, у которых Х-хромосома только одна. Это справедливо для млекопитающих и других животных, у которых самцы имеют две разные половые хромосомы (XY), а самки — две одинаковые (XX). Если же гетерогаметным полом (имеющим две разные половые хромосомы) является женский, как у птиц и бабочек, то всё наоборот: в этом случае отдаленная гибридизация угрожает в первую очередь здоровью гибридных дочерей, а не сыновей.
Пониженная доля неандертальских фрагментов в Х-хромосомах современных людей указывает на то, что мужчины смешанного сапиентно-неандертальского происхождения, по-видимому, обладали низкой приспособленностью, то есть оставляли в среднем меньше потомства по сравнению с чистокровными конкурентами.
Снижение приспособленности могло проявляться в нарушениях сперматогенеза, как это часто бывает при межвидовой гибридизации у животных. Чтобы проверить эту гипотезу, авторы сравнили количество неандертальских заимствований в генах, экспрессирующихся (работающих) в разных тканях человеческого организма. В полном соответствии с ожиданиями авторов, неандертальских аллелей оказалось меньше всего в генах, избирательно экспрессирующихся в семенниках. Стало быть, гибридизация действительно ударила по мужской репродуктивной функции, а отбор впоследствии выбраковывал из генофонда внеафриканских сапиенсов неандертальские примеси, негативно влияющие на производство сперматозоидов.
Таким образом, за несколько сотен тысячелетий, в течение которых сапиенсы и неандертальцы жили изолированно в Африке и Евразии, они успели накопить множество несовместимых аллелей — «генов видообразования». Это затруднило последующую гибридизацию, сделав их фактически разными видами (а не расами или подвидами, как считали многие антропологи).
Авторы подчеркивают, что данный результат резко контрастирует с полным отсутствием каких бы то ни было признаков генетической несовместимости между современными человеческими популяциями, даже разошедшимися довольно давно: например, между европейцами и черными африканцами. Если бы генетическая несовместимость между разобщенными популяциями нарастала с постоянной скоростью, то число несовместимых аллелей у двух упомянутых популяций составляло бы не менее 20% от их числа у неандертальцев и сапиенсов. Такой уровень несовместимости легко выявлялся бы современными генетическими методами, однако специальные исследования ничего подобного не выявили. Репродуктивная совместимость у черных африканцев с европейцами практически полная. Очевидно, дело в том, что несовместимость нарастает не равномерно, а с ускорением, подобно снежному кому — в полном соответствии с гипотезой, высказанной еще 70 лет назад великими генетиками Ф. Добжанским и Г. Мёллером (см.: Генетическая несовместимость нарастает по параболе, «Элементы», 26.09.2010).
Источники:1) Kay Prüfer, Fernando Racimo, Nick Patterson, Flora Jay, Sriram Sankararaman, Susanna Sawyer, Anja Heinze, Gabriel Renaud, Peter H. Sudmant, Cesare de Filippo, Heng Li, Swapan Mallick, Michael Dannemann, Qiaomei Fu, Martin Kircher, Martin Kuhlwilm, Michael Lachmann, Matthias Meyer, Matthias Ongyerth, Michael Siebauer, Christoph Theunert, Arti Tandon, Priya Moorjani, Joseph Pickrell, James C. Mullikin, Samuel H. Vohr, Richard E. Green, Ines Hellmann, Philip L. F. Johnson, Hélène Blanche, Howard Cann, Jacob O. Kitzman, Jay Shendure, Evan E. Eichler, Ed S. Lein, Trygve E. Bakken, Liubov V. Golovanova, Vladimir B. Doronichev, Michael V. Shunkov, Anatoli P. Derevianko, Bence Viola, Montgomery Slatkin, David Reich, Janet Kelso & Svante Pääbo. The complete genome sequence of a Neanderthal from the Altai Mountains // Nature. 2014. V. 505. P. 43–49.
2) Sriram Sankararaman, Swapan Mallick, Michael Dannemann, Kay Prüfer, Janet Kelso, Svante Pääbo, Nick Patterson & David Reich. The genomic landscape of Neanderthal ancestry in present-day humans // Nature. Published online 29 January 2014.
