Бактерии победили
Как мы стали свидетелями заката «эры антибиотиков»
В ноябре 2015 года коллектив китайских ученых опубликовал в журнале Lancet статью, в которой подвел итоги многолетних наблюдений и сообщил об открытии гена трансмиссивной устойчивости к колистину. Таким образом, сбылись мрачные прогнозы многих исследователей и мир оказался на пороге появления бактериальных инфекций, для лечения которых даже формально не существует ни одного лекарственного препарата. Как подобное могло произойти, и какие это имеет последствия для нашего общества?
Колистин, относящийся к группе полимиксинов, является «антибиотиком запаса», то есть последним средством, применяющимся при инфекциях бактериями, которые устойчивы ко всем другим агентам. Как и многие другие антибиотики, колистин был открыт еще в 1950-е. Но уже начиная с 1970-х его практически не применяли в медицине; причина проста: это очень плохой антибиотик. Почти в половине случаев он проявляет нефротоксичность (дает осложнения на почки), к тому же к этому времени уже были открыты гораздо более эффективные и удобные карбапенемы и фторхинолоны. Колистин начал применяться для лечения больных только в последние десять лет, когда из-за распространения устойчивости к карбопенемам выбора у медиков почти не осталось.
Тем не менее, в ветеринарии колистин никогда не прекращал использоваться и до последнего времени входил в пятерку антибиотиков, применяющихся на фермах в Европе и других странах. Ученые уже давно обращали на это внимание и призывали полностью запретить применение критического для лечения людей антибиотика в сельском хозяйстве. Особую тревогу вызывала популярность колистина в Юго-Восточной Азии, где реальные масштабы оборота невозможно было отследить, тем более что потребление антибиотиков фермерами никак не регулируется законодательно.
Недавно, во время рутинного мониторинга лекарственной устойчивости бактерий, выделяемых из образцов сырого мяса, (исследование проводилось в южном Китае с 2011 по 2014 год), ученые заметили подозрительно сильный рост количества устойчивых изолятов. Так, в 2014 году до 21 процентов исследованных образцов свинины содержали устойчивых к колистину бактерий. Когда биологи стали разбираться с этими штаммами, оказалось, что устойчивость определяется вовсе не хромосомными мутациями, а ранее неизвестным геном mcr-1.
Сравнение последовательности гена с последовательностями в базе данных позволило предположить, что он кодирует фермент, модифицирующий липиды бактерий так, что они теряют способность связывать антибиотик. Ген находится на плазмиде – отдельной молекуле ДНК, которая может свободно перемещаться между разными штаммами и даже родственными видами бактерий, придавая им дополнительные свойства. Наличие плазмиды никак не влияет на самочувствие бактерий и она стабильна даже при отсутствии колистина в среде.
На самом деле, опций почти что нет уже и сейчас: высокая токсичность колистина делает его применение на практике затруднительным, то же касается и других антибиотиков «последнего резерва». При этом способность контролировать бактериальные инфекции с помощью антибиотиков является краеугольным камнемнашей медицины: без них невозможно себе представить ни химиотерапию рака, ни пересадку органов, ни сложные хирургические операции – все они заканчивались бы тяжелыми осложнениями.
Почему они не действуют
Несмотря на кажущееся разнообразие антибиотиков, большинство из них попадает в три основные группы в зависимости от мишени: ингибиторы синтеза клеточной стенки бактерий (бета-лактамы), антибиотики, ингибирующие синтез белка (тетрациклины, аминогликозиды, макролиды) и фторхинолоны, ингибирующие синтез ДНК бактерий.
Первый антибиотик, спасший миллионы жизней во время Второй мировой войны – пенициллин – относится к группе бета-лактамов. Успех пенициллина был таким, что его не только продавали без рецепта, но и, например, добавляли в зубные пасты для профилактики кариеса. Эйфория ушла, когда в конце 1940-х годов многие клинические изоляты золотистого стафилококка перестали реагировать на пенициллин, что потребовало создания новых химических производных пенициллина, таких как ампициллин или амоксициллин.
Основным источником резистентности стало распространение генов бета-лактамазы: фермента, расщепляющего ядро молекулы пенициллина. Эти гены не появились заново, ведь плесневые грибки, производящие пенициллин и бактерии сосуществовали друг с другом в природе миллионы лет. Впрочем, полностью синтетические фторхинолоны, появившиеся в клинической практике в начале 1980-х, уже через десять лет повторили судьбу пенициллина (сейчас уровни устойчивости к фторхинолонам в некоторых группах клинических изолятов доходят до 100 процентов за счет распространения хромосомных мутаций и переносимых факторов устойчивости, таких как транспортеры, откачивающие молекулы лекарств наружу).
На протяжении последних 60 лет проходило соревнование химиков-синтетиков и бактерий: на рынок выходили новые и новые группы бета-лактамных антибиотиков (цефалоспорины нескольких поколений, монобактамы, карбапенемы), устойчивые к расщеплению, а бактерии обзаводились бета-лактамазами нового класса со все более широким спектром действия. В ответ на распространение генов бета-лактамаз были разработаны ингибиторы этих ферментов: бета-лактамы, которые «застревают» в активном центре фермента, инактивируя его. Комбинации антибиотиков-бета-лактамов и ингибиторов бета-лактамазы, такие как амоксиклав (амоксициллин-клавулонат) или пиперациллин-тазобактам сейчас являются одними из основных назначаемых средств в клинической практике. Эти комбинации даже сейчас являются зачастую более эффективными, чем бета-лактамы последнего поколения. Тем не менее, помимо эволюции бета-лактамаз, которая делает их нечувствительными для конкретного ингибитора, бактерии освоили и другой трюк: сам фермент биосинтеза клеточной стенки, с которым связывается бета-лактам, может стать недоступным для антибиотика. Именно такая форма устойчивости наблюдается у печально известного MRSA (метициллин-устойчивого золотистого стафилококка). Такие инфекции не являются неизлечимыми, но требуют применения более токсичных и менее эффективных препаратов.
При чем здесь фермеры
Именно применение колистина в сельском хозяйстве стало решающим факторов в возникновении трансмиссивной (передающейся) устойчивости к нему. Сразу после открытия антибиотиков, в те же 1950-е годы, фермеры выяснили, что ежедневное применение суб-терапевтических доз (это значит, что доза чуть ниже, чем так, которая применялась бы в случае заболевания) в животноводстве позволяет аж на 20 процентов увеличить прирост веса в пересчете на потребленное количество корма. Причины этого эффекта до сих пор не ясны, но видимо как-то связаны со сложным сообществом бактерий в кишечнике животного и их взаимодействием с иммунитетом хозяина. Снижая количество потенциально болезнетворных бактерий в кишечнике, антибиотики уменьшают уровень воспаления и активации иммунной системы животного, уменьшая энергетические затраты. Кроме того, бактерии напрямую потребляют часть поступающих с пищей калорий (тем самым уменьшая количество калорий, достающееся самому животному).
Помимо ускоренного набора веса, интенсификация животноводства потребовала включения антибиотиков в рацион для профилактики всевозможных болезней скота и птиц. Несмотря на общественное внимание к проблеме с каждым годом уровень использования антибиотиков в сельском хозяйстве возрастает, причем 90 процентов вещества идет не на лечение болезней, а как добавка в корм и стимулятор роста. Вместе с отходами жизнедеятельности, антибиотики попадают в сточные воды, вызывая отбор устойчивых патогенов по всем регионе.
У читателя это может вызвать удивление, но даже в развитых странах (США, Канада, ЕС) фермеры используют для своих целей вовсе не пенициллин, а антибиотики последних поколений. Например, в США 72 процента применяемых фермерами антибиотиков являются «медицински значимыми», то есть важными для лечения людей.
На настоящий момент только в Европейском Союзе полностью запрещено применение антибиотиков для ускорения набора веса животных (с 2006 года), что, разумеется, потребовало введения протекционистских мер в сельском хозяйстве. Тем не менее, антибиотики по-прежнему широко используются в профилактических целях.
Как мы видим, несмотря на все кажущееся разнообразие подходов, достойной альтернативы «низкомолекулярным ингибиторам» (именно так в ученых кругах называют традиционные антибиотики) нет, и в ближайшее время не предвидится. А значит, с устойчивостью мы будем жить и дальше. И относиться к ней надо очень серьезно. Хорошие новости заключаются в том, что похоже, «супербактерий» можно взять под контроль, но это требует усилий всего общества. Пока же оно старается эту проблему не замечать.
Дмитрий Гиляров
https://zen.yandex.ru/media/nplus1.ru/kak-my-stali-svideteliami-zakata-ery-antibiotikov--chast-2-5cbef302dcea9000b2c9c1b7
